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我国原料药发展现状,趋势及机遇
2019-09-07 08:48:10 文章来源:

我国原料药产业发展现状
 
1.1我国作为全球最大原料药生产和出口国之一,化学原料药产量和营业收入呈稳态增长趋势
 
据国家发展改革委价监竞争局统计,我国能生产的原料药多达1500多种,总产量达百万吨,出口量达60%以上,已然成为仅次于美国的世界第二大原料药生产国家和最大的出口国家。近年来,随着专利到期的专利药品品种数量不断增多,仿制药的品种与数量也迅速上升,为原料药市场带来了巨大的市场机遇,原料药的产量不断增长。同时,欧美等国因生产成本及环保成本压力的增加,以及我国原料药生产企业工艺技术、生产质量及药政市场注册认证能力的提升,原料药企业大量加速向我国转移,我国原料药行业生产规模不断增加。根据统计,2017年我国化学药品原药产量累计达347.8万吨,同比增长1.6%。
 
化学原料药行业主营业务收入呈现平稳递增态势,从2012年的3289.72亿元增长至2017年的5734.75亿元,利润总额为486.44亿元,但利润率仍保持在较低水平,2017年利润率为8.48%。
 
1.2我国原料药产业目前主要集中于大宗原料药,在特色原料药和专利药原料药方面存在巨大的发展空间
 
在化学制药行业中,习惯上将原料药划分为大宗原料药、特色原料药、专利药原料药三大类,不同类别的特点如下表1所示。

(1)大宗原料药:产能过剩,价格低
 
大宗原料药主要包括维生素、抗生素、激素等品种,其中维生素C、硫氢酸红霉素、青霉素、阿奇霉素、半合成头孢原料药是行业投产和产能过剩最为集中的产品。目前国内原料药生产企业已超8000家,但主要还是以生产技术含量较低的大宗原料药为主。随着供给侧结构性改革的推进,我国大宗原料药的生产将越来越集中,工艺也会进一步提升。可以预见,未来我国大宗原料药的产能和产量将有所减少,供求关系趋于平衡,价格和利润将逐渐恢复到较合理的区间,以往低价的时代将一去不复返,个别原料药品种甚至存在失去价格竞争优势而转移到国外的可能。
 
(2)特色原料药:产能继续扩容,目标锁定专利到期原研药
 
以心血管类、抗病毒类、抗肿瘤类等品类为代表的特色原料药,目标锁定为专利到期原研药的仿制原料,科技含量较高,利润也较丰厚,是我国近十年内发展较为活跃的原料药板块,曾经为华海药业、创诺医药、江北药业等企业的崛起立下了汗马功劳。2016年,我国特色原料药出口额达到35.3亿美元,占原料药的比重达13.8%。随着近五年内陆续有1940亿美元规模的原研药即将面临专利到期,越来越多国内企业将目光聚焦于相应的特色原料药,并提前开始了研发和生产准备工作,预计未来我国特色原料药的生产和出口规模将继续扩容和增长。
 
(3)专利药原料药:我国CMO居全球前列,未来增速20%~30%
 
在医药行业全球化产能合作越来越紧密的大环境下,有些跨国药企选择放弃原先的全产业链模式,将重心转移到市场运作上,研发、临床、生产等环节通过外包来降低成本,专利原料药应运而生。中国医药CMO市场近期都保持10%以上的增长速度。从市场结构来看,临床期生产平均增速为9.5%,而商业化生产的市场平均增速将达18.7%。据估计,我国CMO市场规模已达50亿美元左右,随着MAH制度在我国的实施及进一步推行,有望促进国内药品CMO产业爆发,未来还有望将以20%~30%的速度增长,其中专利原料药占据较大比重。
 
1.3原料药产业集中度明显,但企业地域和产品分布不均衡
 
根据火石创造数据库数据统计显示,目前我国拥有药品原料药生产资质的企业达2400家以上,据企业的地域分布显示,原料药企业分布最多的为江苏和浙江,拥有300家以上企业;其次为山东、四川和湖北等地。而目前在浙江的临海已建立国家级浙江省化学原料药基地,是国内化学原料药和医药中间体产业最早和最大的集聚区。另外,随着环保压力的增大,近百北京药企“扎堆”渤海湾,中国北方原料药基地显雏形。
 
如今我国不仅是世界上大型原料药生产国和原料药出口国,而且从产业集中度来看,产业集中度较为明显。2017年药素网发布的《原料药品种及市场分析报告》显示,原料药及相关中间体的生产商主要集中在传统上化学工业发达的地区,以浙江、山东及河北为代表。在2017年原料药出口企业TOP50榜单中,优势企业的地域聚集性依然明显,例如浙江的华海、普洛,河北的石药集团,山东的新华制药、新发药业等,都位居不错位次。而从全球范围看,我国原料药企业亦有不俗表现。据美国Transparent医药网站报道,2016年全球原料药市场排名前十位的制药公司,我国药企占了6席。其中,浙江省药企占了世界十大原料药生产商的4席。
 
从产品结构来看,这些企业的品种主要集中在维生素类、解热镇痛类、抗生素类以及皮质激素类。以青霉素工业盐和维生素C为例,二者为我国化学原料药的两大战略品种,同时也是产能严重过剩的代表。
 
 
我国原料药产业发展趋势及机遇
 
2.1环保严监管之下,助力原料药产业不断优化产品结构,实现产业升级,向高端原料药发展转型
 
近几年关于环保的政策出台加速。2012年国务院发布《重点流域水污染防治规划》,要求加大医药等企业结构调整,关停高污染、高能耗的“低、小、散”企业。部分地区对医药企业排放废水的化学需氧量以及氨氮排放量做出了限制。之后,水、大气、土壤的监管逐步加强。2014年7月,《大气污染防治行动计划实施情况考核办法实施细则》出台,要求限制产能扩张,淘汰落后产能。
 
2015年1月,新环保法出台,处罚方面增加行政拘留、查封扣押等强制性手段,另外排污实行许可管理制度,没有排污许可证的不许排污。4月水十条接踵而至,原料药制造被列为十大重点整治行业之一,需实施清洁化改造,新建、改建、扩建十大重点整治行业建设项目,实行主要污染物排放等量或减量置换;制药(抗生素、维生素)行业实施绿色酶法生产技术改造;同时,水十条对工业排放污水进行分类,原料药企业污水排放受到限制。
 
2016年,环境保护税法出台,此次将环保费改为环保税,同时对于排放少的企业给予税收减免。环保税法增加了纳税人减排的税收减免档次,即纳税人排放应税大气污染物或者水污染物的浓度值低于规定标准百分之三十的,减按百分之七十五征收环保税。环境保护十三五规划中,要求原料药制造业推进行业达标排放改造。
 
2017年,环保部发布《京津冀及周边地区2017年大气污染防治工作方案(征求意见稿)》,要求医药、农药企业在冬季采暖季全部停产,实施范围包括天津、北京、石家庄、济南、郑州、太原等城市。
 
环保压力的增加,也提升了医药制造企业的环保支出,这逼迫部分小产能退出市场,提升了行业集中度,为原料药生产企业带来了一定机遇。同时,专家表示,原料药企业需加大环保投资力度,进行产业升级,改进工艺,提升污染处理能力,进而在未来发展中实现可持续发展,抓住结构性机遇。
 
2.2原料药DMF制度来袭,原料药产业集中度将进一步提升
 
国家食品药品监督管理总局发布的《原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法(征求意见稿)》,自公告发布之日起,各级食药监部门不再单独受理原料药、药用辅料和药包材注册申请。
 
药审中心将建立原料药、药用辅料和药包材登记平台和数据库,意味着国内原料药DMF制度将有望逐步实施。DMF为欧美发达国家原料药的主要管理方式,在DMF制度下原料药企业可随时向监管部门提交DMF备案文件,但监管部门不会对其进行技术审评,只有当有关药品注册引用了该原料药DMF时,监管部门才会对该原料药和制剂进行关联,进行一并审评。
 
这意味着未来原料药的药品属性将丧失,部分原料药的垄断权也将丧失,制剂企业将成为药品的主要负责人,药品制剂企业对选用原辅料药的质量负责,因此在原辅料的选择方面将更加谨慎,一些质量得不到保证的原辅料企业将逐步被淘汰,行业集中度将进一步提高。
 
2.3新医药政策环境下,随着我国研发实力的提升,创新药获批数量井喷,进一步加强了我国原料药产业化的需求和速度
 
药品审评慢、积压多、审批难问题曾是很多药企面临的一大困境,严重影响企业的研发效率和产业化进度。从2015年开始,国内医药政策发生了颠覆性的改革,国家药监局出台了一系列政策法规,包括优先审评、特殊审评、简化审批程序等,助推了我国医药产业化的进程。
 
在一系列新药研发政策的鼓励下,中国的创新药研发能力已经取得了很大提升。在此之前,我国制药企业中大部分以仿制药为主,真正拥有创新药的企业不多,据统计2008-2017年的十年间,由我国本土企业自主研发,后经CFDA批准上市的“中国1类”小分子化学药物共13个;而在2018年,国内1类新药共有10个品种在国内获批上市。根据《2013-2018年新药审评总结》报告显示,从2013年至2018年新药申请临床的趋势来看,近几年来新药申报呈逐年增长趋势,2018年国产1类新药申报达225个品种,创下10年之最,随着审评审批的提速,中国创新药获批数量即将迎来井喷之年。
 
原料药相关资讯介绍:
 
虽说原料药只是一种原材料,并不能直接给予人体,但是作为发挥功效的活性成分,是不可替代的必选项。在以往那个缺医少药的年代,只要能够把原料药生产出来,离做成制剂也就八九不离十了,原料药的地位可见一斑。随着原料药市场的蓬勃发展,大多数原料药品种都能满足国内的制剂需求,并不断扩大产能销往国外,由此逐渐奠定了中国原料药在全球制药供应链中的地位。
 
1.国内原料药市场的三宗罪
 
中国仿制药市场的发展也得益于原料药市场的充分竞争。有多家原料药生产商可供选择对于制剂厂家来说是一个喜闻乐见的现象。然而,时过境迁,制剂工厂渐渐发现在中国这个全球最大的原料药生产国,采购原料药开始变得步履艰难了。特别是在过去三五年,各种负面消息开始充斥着国内的原料药市场。
 
首先是供应问题,主要表现为关厂、停产、脱销、缺货。近年来,国家对于环保和安全工作越来越重视,处罚力度也在不断加大。对于容易产生“三废”和易燃易爆的生产作业,监管力度不断加强,企业面临关停并转或者升级改造,这就直接造成停产整改,以及后续生产成本上升并转嫁给客户。
 
其次是价格大幅上涨。除了刚刚提到的因环保和安全问题造成生产成本提高而转嫁过来的原因,更令人深恶痛绝的现象是垄断行为引发的恶意勐涨。垄断也分几种情况:一是竞争对手因各种原因陆续停产,造成市场上仅剩少数几家,甚至只有一家供应,从而形成自然垄断;二是市场上能够正常生产的几家工厂达成书面或口头协议,在价格、利润、数量、区域等方面达成一致;三是由一家经销商或经销联盟从所有工厂手上买断经销权,从而获得某品种销售的绝对话语权。
 
近年来,马来酸氯苯那敏、冰醋酸、利多卡因、葡萄糖酸钙、地高辛、苯酚、尿素、樟脑、葡甲胺等多种原料药均在短期内出现了不同幅度上涨,且涨幅从几倍到几十倍不等。这些原料药的制剂产品都属于经典老药,薄利多销,在医生处方和老百姓日常用药都形成惯例。原料药价格大幅上涨,严重挤压制剂工厂利润甚至亏本,一旦制剂工厂顺势提高成品价格,就造成厂家和患者之间巨大矛盾。因此,不少制剂工厂干脆选择放弃生产,老百姓抱怨市面上买不到常用药的新闻频频见诸媒体,各地医保中标药企因成本原因放弃供应的消息也不绝于耳。
 
还有一点就是质量问题。随着仿制药质量和疗效一致性评价的推进,以及新申报仿制药审评审批尺度趋严,原料药质量控制需要对比各国药典最严标准。再加上仿制药在溶出和杂质等方面的要求,也就对原料药的粒径和杂质提出更高要求,尤其是基因毒性杂质引起特别关注。以往原料药厂家变更起始物料来源或工艺路线都不会通知制剂厂家,制剂厂家也不会对原料药厂家提出这样的特别要求。大家都知道原料药生产工艺的变更会对制剂质量产生直接影响,特别是杂质谱变化。如果原料药生产工艺变更信息不能及时通知到制剂厂家,由此造成的影响会使制剂厂家十分被动。因此,原料药厂家的诚信和配合十分重要。
 
看到这里是不是觉得原料药外购真是让人忧心忡忡,如果自己能生产原料药就好了。
 
的确如此。如果从一个月前公布的“4+7”带量采购中标名单来看,原料药自产的制剂才能胜出。一共25个品种,其中原料药能够自产(由本厂、子公司、集团内或关联公司生产)的品种高达20个,只有5个品种的原料药是外购的。原料药加制剂联动确保成本精细控制,在此次带量采购中的优势明显体现,此举大幅降低了供应、价格和质量风险,自然更胜一筹。
 
而对于原料药外购的品种来说,即便幸运中标,后期供应能将使企业如履薄冰。近期有媒体报导了京新药业的尴尬境遇。原本经仔细测算,苯磺酸氨氯地平片以中标价供货略有赚头。但突然遭受当头一棒,原料药供货价勐然上涨70%。京新药业必须依照中标价保证制剂供应,眼下这局面只好打碎牙齿往肚子里咽。还能留下多少利润,相信大家都心照不宣。可以说制剂厂家忙碌一年,担着风险,到头来却是替原料药供货商打工了。由于目前苯磺酸氨氯地平有效批文除了原研辉瑞,还有来自国内、印度和西班牙,至于京新药业到底指的是哪一家供货商,尚未可知。这一事件对于广大原料药外购的制剂厂家来说是一个非常及时的警示,作为应对措施,必须及早做好增加供应商的各项工作。无论是有注册批文的原料药,还是需要关联审评的原料药,制剂厂家的工作量大体类似,只是选择后者的风险增高且还需要等待药监部门对原料药本身的审评审批工作。不过,这也是确保产能正常供应的一个必要工作。
 
想要破除原料药卖方市场地位,必须要引入更多原料药生产厂家参与进来,打破现有市场秩序,重新洗牌。就目前情况来看,国内厂家忙于环保和安全措施整改,而从经济利益角度考虑,对于后来者进入经典老药原料药市场,难以与牢牢占据主导地位的江湖前辈相抗衡,短时间内成本很难做到有竞争力。因此,原料药厂家更愿意为创新药做CMO,或者开发即将专利到期的新药。因此,对于无力自产原料药的制剂厂家来说不能仅仅依赖国内供应渠道,必须开眼看世界。
 
2.世界那么大,出去看一看
 
由于国内从2017年12月起正式实施原料药登记制,原先的原料药注册制告别历史舞台,因此原料药注册库中的有效批文将陆续消失,而原料药登记库迅速扩大。现阶段查找原料药需要兼顾注册库和登记库。
 
下表是截止2018年12月31日的进口注册证和原料药登记信息来源进口的汇总,注意同一个厂家的同一个原料药的不同包装规格为单独批文或申请。其中进口原料药有效批文346件,按原产国计涉及30个国家和地区;而登记库中有586件进口申请,按原产国计涉及33个国家和地区,以及公开信息无法认定原产国的其他类目。
 
从表中我们可以获得一些有用信息。注册库中“国产批文”远多于登记库中“国产申请”,这不仅说明了大量“国产批文”处于沉睡状态,也说明国内原料药GMP工厂在大幅萎缩;从另一方面来看,登记库中进口申请已经超过注册库中进口批文,除了部分原因是一些跨国企业进行制剂地产化工作需要进口原料药,以及部分注册证过期品种已经转到登记库中提交信息(涉及56件),更多的是因为进口原料药在弥补国产不足而产生的缺口。
 
此外,如果按批文/申请10件以上计算,进口到中国的原料药原产国主要来自日韩、印度、欧洲以及我国台湾地区。尤其是印度企业,在登记库中已经占所有进口申请中的四成,成为我国进口原料药最主要的来源地。然而,令国人需要反省的是,印度生产原料药的中间体和粗品多从中国进口,经过加工之后再销往全世界的主流市场,包括中国。但是货值相差多少大家心里都心知肚明。
 
3.进口原料药也有三宗罪
 
我们再回过头来看一下进口原料药相比国产原料药是不是更有优势。
 
首先是供应。既然是从国外进口,考虑到运输和海关等因素,一般来说对供货周期都有心理预期和容忍度,也会更好地做好生产采购计划。需要担心的事情可能就是某些国家人民以罢工为业余爱好,国内竞争对手发起反倾销调查,通关手续发生问题,以及国外工厂自行安排停产整改通知不及时等等。总之,在供应方面似乎进口原料药没有什么特别优势,但是既然选择进口来源,那肯定是对国产原料药在供应之外的其他方面已经忍无可忍了,自然也就对进口原料的供应风险做好了预期和应对。
 
其次是价格。一般来说,印象中进口的东西会贵些,但是也不能一概而论。国内企业曾经对原产于印度的进口磺胺甲噁唑向商务部提出反倾销调查,商务部决定加征反倾销税,直到去年磺胺甲噁唑国内产业未提出期终复审申请,商务部亦决定不主动发起期终复审调查,自2018年6月16日起对原产于印度的进口磺胺甲噁唑所适用的反倾销措施终止实施。这说明,某些原料药的价格远比国产便宜,而且价格差别之大需要动用国家力量进行干预。当然,由于涉及到运输、通关和汇率等国际贸易成本,也会对进口原料药的价格有预期,反过来说,要想在中国市场有所作为,进口商也必须给出符合市场预期的合理价格。调节进口产品价格的方式除了加征反倾销税之外,也有减免关税。为了有助于降低老百姓用药负担,近日有52项抗癌、4项罕见病和4项常规用药原料进口税率全部降为0,促进进口原料药直接与国产原料药竞争。当然,由于涉及到运输、通关和汇率等国际贸易成本,对进口原料药的价格本就有心理预期,反过来说,要想在中国市场有所作为,进口商也必须给出符合市场预期的合理价格。
 
再说说质量。大费周章从国外买来的东西应该在质量上更好些吧,这是大家普遍的心态。现在大家寻找进口原料药,也都会倾向于拥有美国DMF或欧洲CEP资质,这样可以安心些。按一般操作规范来说,原料药作为关键物料应当每年安排进行供应商审计,然而长途旅行去国外审计总是一件费时费力的工作。而我国药监部门受限于人手和预算,对国外工厂的现场检查也十分少见(见:CFDA亮剑!进口药品境外生产现场检查剖析)。从公布的2014-2018年进口药品境外生产现场检查任务来看,总计160项任务中只有16项涉及原料药(11项原料药,以及5项原料药+制剂)。其中有4个品种因严重违反我国GMP规范被责令停止进口,比例不低且全部来自印度。这并不是说印度原料药质量差,只能说林子大,什么鸟都有。不过,只要整改措施到位还是可以恢复进口的。但是,这可以作为一种警示。
 
除了国外工厂GMP符合性问题之外,还有一点就是药典标准符合性。近期,关于阿莫西林胶囊一致性评价中溶出度的问题就是一个典型案例。同一个原料药在各国药典标准中也会存在各种差异,是否检测项目或者限度差异等。由于国外厂家都是在全球供应原料药的,如果非要符合中国药典特有的要求,就勉为其难了。有时候厂家可以调整检测方法达到要求,有时候某些标准是相互矛盾,无法兼顾的。当然,目前国内审评的要求就是在符合中国药典的基础上,对比全球主要国家药典,各检测项目取最严的。遇到具体品种,就会各有各的烦恼了。

4.原料药市场有得玩吗?
 
随着“4+7”带量采购在一个月前揭晓谜底,企业从上到下辛辛苦苦奋战一致性评价所期盼的政策红利如同彩票开奖——空欢喜一场。整个仿制药市场瞬间唱衰。中标价格可谓脱掉底裤,制剂中每一项成本都要仔细盘算,“抠、掐、掰”的功夫必须到位。作为成本最关键一项的原料药地位更加凸显。
 
前文提到,在中标的25个产品中,其中20个的原料药是自产的。如果原料药被别人卡着脖子就很难做到如此低价。此外,中标企业基本都是大型药厂,也就是产能充足,批量大才能尽可能分摊管理费用和其他生产成本。比如检测成本,同样100万片,如果是一批生产,那就是检测一次,而如果是50万片一批,那就要检测两次,其他一系列的成本可想而知。似乎,仿制药市场只有大型药厂才能生存,大型药厂又是自产原料药。那么,原料药市场还怎么玩呢?
 
其实,并不是所有药品都适合带量采购,必须是那些用量大,覆盖面广,更重要的是符合要求企业较多,可以充分竞争的品种才适合采取这种方式。其他品种则依然可以保持合理的利润空间,适合中小型和原料药不能自产的制剂工厂。具体说来,以下几个方向兴许可以尝试去做:
 
搅局垄断产品。从形成垄断到调查完毕并实施处罚,这个过程通常都不会短时间,对市场造成冲击已经是事实。除了前文提到的若干个品种之外,其实还有不少品种也面临垄断窘境,要想破除这种局面,引入搅局者,产生鲶鱼效应是最好的办法。不过这类品种,要想在短期内有国内企业站出来是有一定难度的,但是可以想办法从国外引入,前提是要有价格优势,可以略高于垄断品种原先的价格,至少可以保证价格不敢肆无忌惮勐涨。
 
避开中国优势品种。这里说的还是进口原料药。我国大量出口头孢、沙坦、普利等原料药,已经在国际市场形成重要话语权,尽量避开,当然个别品种也有机会,或出现重大事件。
 
有技术壁垒的特色品种。由某些特殊菌种发酵得到起始物料,或者是由酶法大幅提高收率带来成本优势,以及一些有合成难度反应条件苛刻的品种,还有一些高活性产品等等,通过技术手段形成天然门槛,竞争少,自然不会出现有众多企业符合要求的情况。比如博瑞医药就专注于竞争者少、技术难度特别大的高端原料药,走原料+制剂一体化,成为资本市场宠儿。
 
专利即将到期品种。拼速度,抓住仿制药开发关键时期。尽早开发出成熟产品,配合客户开发制剂,从而抢占先机。为了能够实现抢仿,有时候客户也愿意外购成熟技术的原料药,从而节约时间把精力集中于攻克制剂生产工艺。
 
除了立项需要更加审慎之外,随着原料药登记制的实施,市场策略也需要有所调整。以往原料药注册申报可以独立行事,客户可以在尚未批准前就上门合作,也可以在批准后再购买。现在必须主动出击了,如果没有制剂厂家前来合作从而触发原料药关联审评,那原料药即使登记了也就是在那傻乎乎等着。不过,一旦跟着第一个制剂批准上市,与制剂共同审评审批结果的状态变成A(已批准在上市制剂使用的原料),后面的销售工作就相对容易多了。因此,无论是仿制药制剂开发还是仿制药制剂增加原料药供应商,配合第一个制剂开发申报至关重要。
 
5.优质产品、合理价格、贴心服务
 
制剂厂家选择了一家原料药之后,通常就不会更换,因为更换很麻烦,工作量是一方面,还要承担不小的风险。有些原料药厂家就是认准了这种心态,摆出一副高高在上的姿态,双方的合作就会产生不愉快,尤其是那些突然恶意涨价的行为更是令人不齿,到最后客户只能恩断义绝,痛下决心更换供应商。
 
其实,客户的要求也没有多高,无非就是质量审计全力配合,生产调整和工艺变更尽早通知,价格调整合情合理,发货按时足量,总结起来就是优质产品、合理价格、贴心服务。只要做到这三点,就能把客户牢牢抓在手上,自然财源滚滚。